結合化療、標靶治療優點！ 1藥物精準治療HER2「弱陽性」乳癌

潮健康／林昱彣

半數轉移型乳癌患者屬於這類！「HER2弱陽性」成乳癌潛力新分型？

52歲施姓患者約五年前乳癌復發，卻因為要照顧罹癌的母親、生病的公公，無法全心接受治療，直到乳房腫瘤日益增大、肺部多處轉移才再度就醫。原本以為是三陰性乳癌，經詢問醫師才知道自己其實屬於「HER2弱陽性」乳癌，雖不適用抗HER2標靶藥物，但可使用俗稱「魔術子彈」的抗體藥物複合體（ADC , Antibody-Drug Conjugates）藥物延續生機。

哈佛健康管理中心院長、敏盛綜合醫院副院長江坤俊指出，我國一年新增超過1萬5千人罹患乳癌，相當於每35分鐘就多一名乳癌病友。而在全部乳癌病友中，約1/5屬於適合使用抗HER2標靶藥物治療的「HER2陽性」乳癌。為了實現多陪孩子一段人生之路的心願，施女士決定再給自己一個機會，勇敢配合醫師治療。

這類乳癌因為HER2基因過度表現，不僅癌細胞生長速度快，對於部分治療藥物也容易有抗藥性，病友即便完成手術等治療，也有較高的機會復發轉移。所幸標靶藥物問世，鎖定讓癌細胞迅速分裂生長的HER2受體攻擊，改變了HER2乳癌患者命運。

新一代ADC藥物增加治療機會  醫：二線治療存活期延至2年半

HER2弱陽性（HER2-low）可說是HER2乳癌的一種新分類。義大癌治療醫院副院長饒坤銘醫師指出，病理科醫師拿到乳癌患者的組織切片後，會以免疫組織化學染色（IHC）檢視癌細胞膜上的HER2蛋白量，依其表現量從低到高，分為「0、1+、2+、3+」等4種結果。其中，只有3+的患者，或是2+再經螢光檢驗法檢測為陽性的患者，屬於適用目前抗HER2標靶藥物的「HER2陽性乳癌」。

至於IHC檢測為2+、但FISH檢測卻為陰性，或是IHC檢測只有1+者，顯示乳癌HER2表現量較低，不適用於現行抗HER2標靶藥物，不足以歸類為HER2陽性。在過去，這類患者只能依據是否為荷爾蒙陽性、PD-L1表現量是否夠高、有沒有BRCA基因變異等，選擇使用抗荷爾蒙治療、免疫治療或是單純使用化療等。

不過，近年這些不適用抗HER2標靶藥物的HER2弱陽性乳癌患者，都可望適用ADC藥物精準治療。估計除了真正檢測不到HER2的3成乳癌、以及原本2成HER2陽性患者之外，約有5成左右的乳癌患者屬於「HER2弱陽性乳癌」，可望多一種精準治療選擇。

「旁觀者效應」克服腫瘤異質性  新一代ADC藥物3大臨床特點

江坤俊醫師指出，有別於傳統合併使用標靶藥物與全身性化療，ADC藥物直接結合標靶藥物與化療藥物，利用標靶藥物的專一性，將化療藥物精準送進癌細胞，兩者不需要分開施打。由於藉由標靶藥物直接將化療藥物帶到標的癌細胞，作用相較以往更為精準、副作用也較小。

與過去的ADC藥物相比，僅能攜帶4個小分子細胞毒殺藥物，新一代ADC藥物則可攜帶8個小分子毒殺藥物，治療效益更加顯著。「ADC的好處在於，癌細胞長大到哪、藥物濃度就到哪。相對於傳統化療藥的不精準毒殺、以及標靶藥物的治療受限，ADC藥物合併兩者優點，增加治療效果與安全性。」

江坤俊醫師解釋，除了標靶藥物種類、搭載小分子藥物的數量多寡以及小分子化療藥物的毒性高低，影響ADC藥物毒殺癌細胞能力外，用來連結單株抗體與小分子化療藥物的「連接子」（Linker）設計也會影響藥物作用。連接子必須讓ADC在血液循環中保持穩定，不過早地釋放藥物到不正確的位置，並經細胞內吞作用將藥物帶入腫瘤內，適時釋放化療藥物毒殺腫瘤細胞。

特別的是，部分ADC藥物所連結的化療藥物具有親脂性特性，有較佳的細胞膜通透性，可以穿透腫瘤細胞膜而對鄰近的癌細胞產生毒殺效果，引發所謂的「旁觀者效應」。也就是說，不僅吞掉ADC藥物的癌症細胞會被毒死，周圍原本沒有可作為攻擊標的癌細胞也會連帶受到波及。

江坤俊醫師說明，癌腫瘤有所謂的「異質性」，同一病患的乳癌腫瘤，未必所有的細胞都有HER2表現；而新一代的ADC藥物可藉由旁觀者效應，一併毒殺周圍的癌細胞。饒坤銘醫師則表示，傳統單株抗體僅能對HER2陽性腫瘤細胞進行毒殺，但新一代ADC對具HER2弱陽性的腫瘤也有毒殺反應。

新一代藥物有肺炎、嘔吐副作用？  遵守醫囑用藥有助緩解

饒坤銘醫師指出，過去以ADC藥物做為轉移性HER2陽性乳癌患者二線治療，其無疾病惡化存活期中位數不到一年，現在不僅轉移性HER2陽性乳癌患者無疾病惡化存活中位數可延長至將近2年半。HER2弱陽性患者的無疾病惡化存活期與整體存活期也能獲得有意義的改善。

「HER2將不再是陽性與非陽性的二分法，未來多了中間地帶，也就是弱陽性！」饒坤銘醫師指出，逐步精準的分類方法，使得乳癌標靶治療更趨精準。不過， ADC藥物雖然透過標靶藥物鎖定癌細胞，但因攜帶有化療藥物，在毒殺癌細胞的同時可能伴隨肺炎、胃痛或噁心嘔吐等副作用，提醒患者務必遵循醫囑，有助於副作用管理。

最後饒坤銘醫師強調，相較於早期乳癌五年存活率逾94%，晚期乳癌五年存活僅約35%，顯示早期發現、早期治療才是對抗乳癌的最佳武器。建議女性族群積極透過大專院校、公司行號例行健康檢查， 或每2年1次的乳房X光攝影檢查（45-69歲婦女、40-44歲二等血親內曾罹患乳癌之婦女）及早揪出癌細胞。

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