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殺癌效果技驚四座!《Nature》動物研究證實:「益生菌疫苗載體」擁巨大治療潛力

✦ 2024-10-25 更新
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❝ 快速摘要:美國哥倫比亞大學研究團隊發表於《Nature》的研究指出,利用改造後的益生菌菌株 Nissle 1917 (EcN) 作為「腫瘤新抗原疫苗載體」,在小鼠結腸直腸癌和黑色素瘤模型中有效抑制腫瘤生長。這項創新技術能精準引導免疫系統識別並攻擊腫瘤,延長生存期,減少轉移。未來研究將針對人體試驗進行,期待推動癌症個性化治療的進展。
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潮健康/林昱彣 外電編譯

 

癌症治療領域取得革命性進展!權威醫學期刊《Nature》於10月16日刊載一則文獻,揭示未來的癌症治療有望以「益生菌疫苗載體」的形式,啟動免疫系統並精準殺癌。文獻提到,研究團隊以Nissle 1917(EcN)菌株,作為載體將腫瘤新抗原遞送至腫瘤微環境,成功抑制小鼠體內的原發性及轉移性腫瘤。

 

癌症治療領域革命性進展! 益生菌經改造竟有殺癌潛力

來自美國哥倫比亞大學的研究團隊指出,以目前現有的癌症疫苗來看,往往難以識別和靶向腫瘤特異性抗原,導致治療效果有限。「腫瘤新抗原」是腫瘤細胞特有突變所產生的抗原,可以被免疫系統識別並引發免疫反應。因此,新抗原疫苗被認為具有治療癌症的巨大潛力。

 

為實踐有效的癌症疫苗接種,研究團隊特地挑選一種益生菌:「Nissle 1917(以下簡稱EcN)」菌株作為研究主軸,臨床證實具有一定程度的安全性。另外,該菌株具有天然的「腫瘤歸巢」特性,可以特異性地定植於腫瘤部位,且具有調節抗腫瘤免疫力的能力。

 

研究團隊透過以下措施改造EcN菌株:第一,「去除隱藏質粒」,EcN帶有隱藏質粒,可能會抑制轉化重組質粒的複製次數,去除後可以提高治療性質粒DNA的水平。第二,刪除EcN菌株中「Lon」和「OmpT」蛋白酶,2種蛋白酶會降解新抗原,刪除後可增加新抗原的積累,提高對吞噬作用和血液清除的敏感性,從而增加抗原遞送效率。

 

第三,引入李斯特菌溶血素O(以下稱LLO)。LLO可以使新抗原進入細胞質,以便通過MHC I 類分子呈遞給CD8+ T細胞,並增強IL-12的產生,促進TH1型免疫。需注意的是,經過基因改造後的工程菌株雖源自益生菌,但已不再具備典型益生菌的特性,不再對腸道健康有益,更像是經過精心設計的藥物遞送載體。

 

兼具安全性與癌症治療效力 益生菌疫苗載體擁「6大潛力」

EcN菌株經改造後,研究團隊進行一系列實驗評估其安全性和效力。首先,團隊發現新菌株比起原始菌株,更容易被人類血液和骨髓來源的巨噬細胞清除,在生物膜形成方面也顯著減弱。生物膜是細菌抵抗免疫系統和抗菌劑的主要機制,這些結果表明改造新菌株具有良好的安全性。

 

至於新菌株抗原的生產和遞送效率方面,在去除隱藏質粒、以及Lon和OmpT蛋白酶後,新菌株可以產生比原始菌株高80倍的新抗原,引入LLO也增強了新抗原的遞送效率。安全性與效力雙雙獲得證實,研究團隊隨即在患有結腸直腸癌與黑色素瘤的小鼠中展開試驗。試驗結果顯示,新菌株在癌症小鼠模型中展現出顯著的抗腫瘤作用:

 

1. 抑制腫瘤生長。與接受安慰劑治療、或未表達新抗原工程菌株治療的小鼠(以下簡稱對照組)相比,接受新菌株治療的小鼠,腫瘤生長速度明顯減慢,腫瘤體積也顯著縮小。

 

2.延長存活期限。與對照組相比,接受新菌株治療的小鼠,其生存期明顯延長,在移植45天後仍然存活;而對照組小鼠全部死亡。

 

3.啟動免疫反應。新菌株能有效活化「樹突細胞」,並連帶引起CD4+和CD8+ T細胞的增殖和活化,產生對腫瘤新抗原的特異性免疫反應。另外,接受新菌株治療小鼠體內的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),可識別並殺死表達新抗原的腫瘤細胞。

 

4.降低免疫抑制。新菌株被發現有助於降低腫瘤微環境的免疫抑制作用。另外,也發現接受新菌株治療小鼠體內的腫瘤中,免疫抑制性骨髓細胞和調節 T細胞的數量減少,而樹突細胞的數量增加。

 

5.抑制腫瘤轉移。研究團隊在患有轉移性腫瘤的小鼠模型中,觀察到新菌株可以有效抑制腫瘤轉移,延長小鼠生存期。

 

6.具一定安全性。改造後的EcN新菌株在小鼠體內沒有引起明顯的毒性和副作用,可能的原因是新菌株對血液清除的敏感性,比起原有的EcN菌株高 出1000倍,並且在生物膜形成方面顯著減弱,這有助於大幅提升小鼠用藥的安全性。

 

益生菌疫苗實現個人化治療? 專家曝3突破:有望「對癌下藥」

研究主要作者Tal Danino博士表示,研究針對小鼠的結腸直腸癌與黑色素瘤,分別設計了19種與42種的新抗原益生菌疫苗,係由腫瘤的突變基因組訊息,以及利用生物資訊學工具預測所篩選。這意味著該治療有望針對個別的腫瘤特異性突變,設計出包含其腫瘤特異性新抗原的益生菌疫苗,實現個人化治療。

 

廣泛的腫瘤新抗原靶向能力,也讓新抗原益生菌疫苗擁有治療多種癌症的機會。Danino博士認為,益生菌可被設計成攜帶編碼多種腫瘤新抗原的基因片段,並被遞送至腫瘤微環境。理論上,只要能識別出不同癌症類型的新抗原,就可以設計相應的益生菌疫苗做治療。

 

除了有客製化治療的潛力,新抗原疫苗也有望與免疫檢查點抑制劑(如PD-L1抑制劑)聯合使用,改造後的益生菌疫苗能有效減少腫瘤微環境中免疫抑制細胞的數量,例如PD-L1+Ly6G+多形核細胞,以及和PD-L1+F4/80+巨噬細胞,這些免疫抑制細胞會抑制抗腫瘤免疫反應。

 

未獲人體試驗證實 益生菌疫苗療效仍有待驗證

Danino博士強調,目前該研究僅在結腸直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中,驗證益生菌疫苗載體的療效和安全性,小鼠與人類的免疫系統和腫瘤微環境存在差異,因此未來有必要繼續進行臨床試驗,以驗證益生菌疫苗載體在人類癌症患者中的安全性和有效性。

 

以目前的技術而言,新抗原的篩選仍然依賴於生物資訊學分析,而現有的生物資訊學工具,並不能完全準確地預測新抗原的免疫原性。另外,益生菌在體內的定植和持久性需進一步研究,此次試驗並未針對益生菌疫苗載體的長期療效進行評估,對於長期使用的潛在風險尚不清楚。

 

總的而言,基於改造後益生菌的腫瘤新抗原疫苗載體,不失為一種具前景的癌症治療新策略,但是否能應用於人體、甚至在日後作為癌症的正規治療選擇,仍有科學家的進一步研究和驗證。

 

 

 

資料來源:Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy

 

 

 

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