肝癌「免疫治療」困境將突破？ 北榮研究：腸道菌相可預測治療反應率

潮健康／郭家和

肝癌每年新發生破萬人  中晚期病人佔6成

國人「肝癌」發生人數至今未明顯下降，更被稱之為「國病」。臺北榮總胃腸肝膽科主任黃怡翔醫師表示，肝癌在十大癌症發生率約排第四名，每年新增加人數約1萬人，中晚期肝癌病人約佔6成。

目前肝癌的治療方法包含：開刀、電燒、栓塞治療，近年則有標靶治療與質子重粒子等治療方式。一旦肝癌發生侵犯或轉移，無法進行開刀或栓塞、電燒，就需要接受系統性治療，其中又以免疫治療為首選。然而，免疫治療並非對所有肝癌患者都有明顯效果。

肝癌免疫治療困境  缺乏有效生物指標預測療效

黃怡翔醫師表示，免疫治療是晚期肝癌最重要的治療方式，單一使用免疫治療有效率約15%-20%，合併治療的有效率約30%。不過，肝癌的免疫治療不像其他癌症可用PD-L1作為有效預測療效的生物標誌（Biomarker），在肝癌患者身上，無論PD-L1表現高低，都有一定比例對免疫治療有反應。顯示目前缺乏有效的生物指標以預測免疫療法對肝癌的治療效果。

黃怡翔醫師指出，肝癌的免疫治療沒有健保給付，病人往往須花費高額成本接受治療，才能知道自己對免疫治療反應好壞。因此，尋找更有效的肝癌免疫治療生物標記，對於幫助癌症病人減少經濟負擔以及改善個人化治療效果而言皆極為重要。

肝癌免疫治療與腸道有關？  菌相影響反應率與存活率

臺北榮總自2018年起，針對41名接受免疫治療的肝癌患者，收集其糞便檢體並與17名健康者檢體進行腸胃道微菌叢的次世代基因定序比較。後續更再以33名肝癌患者檢體進行分析驗證。研究發現，腸道內有好菌相的病患，其肝腫瘤對免疫治療的反應以及存活率皆明顯較佳。

黃怡翔醫師表示，在腫瘤惡化患者的糞便中觀察到有較多的「普雷沃氏菌」(Prevotella 9，擬桿菌門)；而對免疫療法有良好反應的患者糞便以「毛梭菌」(Lachnoclostridium，厚壁菌門)、韋榮氏球菌(Veillonella，厚壁菌門)占大宗，同時，毛梭菌的豐富程度與患者糞便的「次級膽酸」濃度有顯著相關性。

研究顯示，腸道菌相較佳的肝癌患者，接受免疫治療後的存活時間較長，死亡風險下降約70%。後續透過菌相分析預測治療反應率的數據也發現，腸道菌相良好的肝癌病人，治療反應率可高達5成。腸道菌相健康的肝癌患者，無惡化存活期也最長。

北榮團隊該研究榮獲今年歐洲肝病醫學會年會肝癌類別的最佳研究，並已發表於國際知名期刊《癌症免疫治療期刊》(Journal for ImmunoTherapy of Cancer)。

腸道與免疫機能息息相關  微菌叢能調節癌症治療反應

黃怡翔醫師指出，人類的腸道系統內共生著數以兆計的腸道細菌，與人體的營養、代謝、免疫等機能息息相關。不只肝癌，也有研究指出腸道微菌叢能調節黑色素瘤、部分肺癌和腎臟癌對於免疫治療的反應。

黃怡翔醫師表示，針對腸道菌相與肝癌免疫治療的這項研究成果，將有助臨床醫師以非侵入性的方式，預測肝癌病患接受免疫治療後的腫瘤反應及存活預後，提供病患更適切的治療模式以對抗肝癌，降低肝癌的死亡率。

黃怡翔醫師指出，目前市面上尚未看到「毛梭菌」相關的益菌產品。不過毛梭菌與次級膽酸呈現正相關性，有機會展開以膽酸濃度差異預測免疫治療效果的研究。同時，近年來微菌叢移植治療研究興起，期待徵集到「超級捐贈者」的糞便檢體，有望展開微菌叢植入對改善腸道菌相及肝癌治療的相關研究。

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