免疫治療曙光！ 國衛院研發「進擊的巨噬細胞」新藥：看到癌細胞直接「無情開吞」

潮健康／編輯部

有望成為「多癌症」治療新選擇！  國衛院攜手中研院開發口服新藥

癌症盤據國人十大死因之首已40年，國人罹癌率逐年攀升，傳統的手術治療僅能治療罹患局部腫瘤的病人，化學療法和放射線療法附帶許多不良副作用，癌細胞因持續基因突變產生抗藥性，並改變腫瘤微環境逃脫免疫系統監控，又讓標靶治療的效果打折。

近年來針對正常細胞與癌細胞內外免疫機制的研究愈發清晰，利用調整腫瘤微環境強化免疫系統進而消滅癌細胞的免疫療法，是目前治療癌症更有針對性且有效的新興療法。

國家衛生研究院生技與藥物研究所，以及中央研究院生物化學研究所，共同組成的新藥研發團隊利用「CD47-SIRP α axis」作為標靶，成功開發新型強效口服用之小分子isoQC抑制劑，這類新型的isoQC抑制劑可以有效的抑制isoQC的酵素活性，進而減少腫瘤細胞表面上CD47與SIRPα的結合，增強巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用進而達到治療癌症的效果，是適用多種癌症免疫治療的候選口服藥物。

防止癌細胞傳送「別吃我」信號  「isoQC」抑制劑調節巨噬細胞作用

國衛院團隊指出，CD47是一種位於細胞表面的蛋白質，廣泛表現於正常細胞與癌細胞，當CD47與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα)結合，就會向巨噬細胞傳達「別吃我」的信號，用來當作一個免疫檢查點抑制巨噬細胞的吞噬作用。

在過去的研究發現，CD47廣泛在各種癌細胞表面大量表現，因此也被認為是癌細胞躲避免疫系統的一個關鍵。而麩酸胺環化同工酶(glutaminyl cyclase isoenzyme，isoQC)是CD47與SIRPα結合的重要調節因子，因此透過調控isoQC的作用就可調節巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。

DBPR22998是由國衛院研發團隊所開發的一個口服用的小分子isoQC抑制劑，已經證實對isoQC具有很強的抑制效果，在多種具有CD47高表現的腫瘤細胞株可以有效的抑制CD47與SIRα-Fc蛋白質的相互作用。另外，在人類巨噬细胞中，證實其具有抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis)。在不同的固態腫瘤以及血液腫瘤動物模式實驗中，證實DBPR22998與治療性抗體合併使用可以有效的增強抗腫瘤藥效。

無抑制紅血球、血小板副作用！  研究團隊曝口服新藥「3大優點」

目前已有利用CD47單株抗體的癌症治療方式，然而CD47單株抗體會與正常細胞結合，因此需要高劑量才能抑制腫瘤細胞；然而高劑量的 CD47單株抗體會抑制紅血球細胞上的「別吃我」信號，促使巨噬細胞吞噬紅血球並引起貧血症。

國衛院團隊進一步指出，小分子isoQC 抑制劑不會引起紅血球細胞減少或血小板減少症，因此這類藥物避免了CD47單株抗體治療潛在的副作用以及風險，在癌症免疫治療上顯得更加的安全。此外isoQC 抑制劑可以製成口服藥物，製造方法相對較簡單而且成本較低。

DBPR22998為癌症免疫治療領域首創之新穎、口服用的小分子候選藥物，適用於多種癌症治療，除了可以促進巨噬細胞吞噬腫瘤的吞噬效應，增加癌症治療的效果，在動物實驗中還延長了有腫瘤小鼠的整體平均生存時間，而且副作用較低，與單株抗體標靶藥物或免疫檢查點抗體藥物合併使用，可以治療容易復發且耐藥性高之癌症病患。

國衛院團隊表示，DBPR22998已獲得美國、中華民國、日本、韓國、中國以及澳洲之專利核准，目前對於DBPR22998所進行之研究尚屬臨床前試驗階段(pre-clinical stage)，期待與國內外生技產業進行技術移轉或產學合作共同推動臨床試驗，進而帶動生技新藥產業的成長及國際競爭力。

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